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當前位置:首 頁 >> 新聞中心: Blood:SETD2突變會損害DNA的損傷識別,導致白血病患者對化療產生耐藥性。

Blood:SETD2突變會損害DNA的損傷識別,導致白血病患者對化療產生耐藥性。

添加時間:2017-10-12

中心點:

SETD2突變,可導致白血病患者對DNA損傷性化療產生耐藥性。

低水平H3K36me3可減弱DNA損傷反應,增加突變概率,是H3K36me3去甲基化酶抑製劑的潛在靶點。

摘要:

SETD2,編碼H3K36me3轉移酶,其突變常發生於複發性急性淋巴細胞白血病和MLL重組急性白血病患者。

現研究人員在同基因型白血病細胞係和敲除Setd2的白血病小鼠模型中研究SETD2突變對化療敏感性的影響。

SETD2突變導致對損傷DNA的藥物(阿糖胞苷、6-巰基鳥嘌呤、阿黴素和依托泊苷)產生耐藥性,但對非損傷DNA的藥物(左旋天冬酰胺)則沒有影響。

H3K36me3參與DNA損傷反應通路,SETD2突變會損傷DNA損傷應答反應(DDR),鈍化由細胞毒性化療藥物誘導的細胞凋亡。

H3K36me3高水平的基因區域突變概率低,而隨著SETD2突變的發生,突變的概率增高。

在小鼠模型,雜合失活Setd2會縮短MLL-AF9誘導的白血病的潛伏期,並對阿糖胞苷治療產生耐藥性,而純合丟失(Setd2)可延緩白血病的發生。

JIB-04(H3K9/36me3去甲基化酶KDM4A抑製劑)可恢複H3K36me3水平以及對阿糖胞苷的敏感性。

綜上所述,SETD2突變是對DNA損傷性化療產生耐藥性的一種機製。為SETD2突變的白血病患者提供一種新的潛在治療方案。

原始出處:

Brenton G. Mar,et al.SETD2 alterations impair DNA damage recognition and lead to resistance to chemotherapy in leukemia. Blood.October 10,2017. https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-775569

本文係梅斯醫學(MedSci)原創編譯整理,轉載需授權!

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