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當前位置:首 頁 >> 新聞中心: 聯合降脂治療能否成為一種風尚

聯合降脂治療能否成為一種風尚

添加時間:2018-1-13

LDL膽固醇水平升高與發生動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)密切相關。流行病學研究和隨機臨床試驗已證實LDL膽固醇水平下降可使心血管事件發生率下降。膽固醇治療研究者協作組(CTT)分析結果表明,在心血管危險分層不同的人群中,他汀治療後,LDL-C每降1 mmol/L,主要心血管事件相對危險減少20%,全因病死率降低10%。

LDL膽固醇水平每下降1%,ASCVD事件發生率相應下降1%。他汀類藥物降低LDL膽固醇的平均水平為40%~60%,研究證實使用他汀類藥物進行治療後仍然存在殘餘心血管事件風險,因此有人提出假設:在高效他汀類藥物降低LDL膽固醇水平的基礎上,聯合降脂治療降低LDL膽固醇後能否使ASCVD事件發生率進一步下降?

IMPROVE-IT試驗和HIJ-PROPER試驗

就上述假設開展的著名試驗包括IMPROVE-IT試驗和HIJ-PROPER試驗。IMPROVE-IT試驗納入18144名因急性冠狀動脈綜合征入院的患者,將受試者隨機分入辛伐他汀組(40 mg)或辛伐他汀(40 mg)+依折麥布(10 mg)組。LDL膽固醇基線水平為2.4 mmol/L(93.8 mg/dl),辛伐他汀+依折麥布組LDL膽固醇水平下降至1.4 mmol/L(53.2 mg/dl),而單獨使用他汀類藥物組LDL膽固醇水平僅降至1.8 mmol/L(69.9 mg/dl)。依折麥布使LDL膽固醇水平下降了24%,進而使心血管事件發生率、主要冠狀動脈事件發生率及非致死性卒中發生率下降了6%[危險比(HR)0.936,95%置信區間(CI)0.89-0.99]。

雖然IMPROVE-IT研究得出了陽性結果,但由於終點事件降低太少,發布後也引起了質疑。隨後的HIJ-PROPER試驗選取1734名急性冠狀動脈綜合征患者,將其隨機分入匹伐他汀(1~4 mg)組和匹伐他汀(1~4 mg)+依折麥布(10 mg)組,對受試者進行了36個月的隨訪,統計其全因病死率、主要冠狀動脈事件發生率及非致死性卒中發生率。

該試驗LDL膽固醇降低水平與IMPROVE-IT試驗相當,匹伐他汀+依折麥布組較匹伐他汀組LDL膽固醇下降水平增加了23%。但該試驗規模小於IMPROVE-IT試驗,人群LDL膽固醇基線水平較IMPROVEIT試驗高,且HIJ-PROPER試驗納入了僅為IMPROVE-IT試驗中10%的受試者導致試驗效力下降,主要終點事件發生率下降值的差異並無統計學意義。但HIJ-PROPER試驗發現依折麥布治療存在個體化差異。在亞組分析中對膽固醇吸收標誌物穀甾醇的基線水平進行分層析因後,穀甾醇基線水平≥2.2 μg/ml的亞組患者其主要終點事件發生率顯著下降(HR0.71,95%CI0.56-0.91),而穀甾醇水平<2.2 μg/ml的患者未見下降。檢測膽固醇吸收的另一種標記物菜油甾醇可見類似趨勢,菜油甾醇基線水平較高的患者使用依折麥布作用顯著;與此相反,膽固醇合成標記物膽固醇前體無此交互作用(P=0.3)。

指南建議

聯合降脂治療到底有無意義呢?2016歐洲心髒病學會(ESC)指南及最新頒布的美國內分泌醫師臨床學會和美國的內分泌學院高脂血症管理及心血管疾病預防指南都推薦LDL-C/非HDL-C明顯升高時,若單一療法(通常為他汀類藥物)無法達到治療目標,應考慮降脂藥物的聯合治療。但HIJ-PROPER試驗結果提示:膽固醇吸收標誌物穀甾醇基線水平較高的患者應用以匹伐他汀為代表的他汀類藥物聯合依則麥布的降脂治療,可以使主要不良事件發生率下降,患者有臨床獲益。提示在某些合適的患者中,聯合降脂治療可以成為優選。

種族差異的討論

依折麥布的功效固然值得關注,但他汀類藥物在不同種族間的作用差異同樣值得引起重視。HIJ-PROPER試驗證實在降低CVD事件發生率方麵,日本人群服用低劑量他汀類藥物即可達到與西方人群服用高劑量藥物相同的效果。這種差異的產生可能是由於不同人群體內藥物代謝動力學過程不同。而亞洲人群與西方人群對他汀類藥物應答機製的差異目前仍未被闡明。至於依折麥布作用的種族差異,目前試驗數據仍有限,僅得出白色人種、黑色人種、西班牙人種對其反應強於亞洲人種。

不良反應

雖然高強度的他汀強效降脂,但其劑量依賴性的不良反應也不能忽視,尤其是對於合並多種用藥的女性,老年及糖尿病,心衰患者,腎功能不全患者中,大多數他汀類藥物可以通過細胞色素酶P450代謝途徑與其他藥物出現相關交互性反應,使他汀的不良反應也增加,尤其些年大家關注的新發糖尿病。我國2016年血脂指南也指出阿托伐他汀80 mg在中國人群缺乏相應證據,不建議應用。

小結

隨著依則麥布等膽固醇吸收抑製劑在年內進入醫保,選擇合適的中等強度他汀(如不經過細胞色素酶P450代謝,不增加新發糖尿病風險的匹伐他汀4 mg)與依則麥布聯合降脂作為一線治療,不但通過使患者LDL膽固醇水平降至到更低的目標水平來進一步降低不良事件發生率,使患者帶來進一步的獲益,同時可以降低他汀相關不良反應的發生。聯合降脂治療將來或許可以成為一種推薦在臨床首選應用的風尚。

知識鏈接

IMPROVE-IT是多中心、隨機、雙盲的試驗,旨在檢驗在ACS事後患者中,在他汀基礎上加用依折麥布是否可較單用他汀進一步改善心血管結果。該試驗在39個國家的1158個中心開展,共納入18144例年齡≥50歲、LDL-C≤125 mg/dl或已接受他汀治療情況下LDL-C≤100 mg/dl的ACS患者,其中約5000例為ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者,13000例非STEMI患者,所有患者均為未來心血管事件高風險的患者。研究結果發現1年時,與接受辛伐他汀加安慰劑的患者相比,在辛伐他汀基礎上加用依折麥布可使患者的LDL-C水平進一步降低(53 mg/dl vs 70 mg/dl)。

對患者進行平均約6年的隨訪發現,與辛伐他汀組相比,辛伐他汀聯合依折麥布可使患者總體心血管事件風險進一步降低6.4%,總體心髒病發作風險降低14%,卒中風險降低14%,缺血性卒中風險降低更高達21%。該結果意味著,辛伐他汀加用依折麥布每治療100例患者7年,即可避免2例心髒病發作或卒中(NNT=50)。且令人欣慰的是,其安全性良好,未增加患者的不良反應(如肝髒、肌病或癌症)風險。

HIJ-PROPER研究采用前瞻性、隨機化、多中心設計,納入日本1734例血脂異常(LDL-C≥2.6 mmol/L)的ACS患者,隨機分為兩組:強化降膽固醇組(869例)接受匹伐他汀聯合依折麥布治療,LDL-C目標值為<1.8 mmol/L(70 mg/dl);標準降膽固醇組(865例)單獨應用匹伐他汀,LDL-C目標值2.3~2.6 mmol/L(90~100 mg/dl)。結果顯示,平均隨訪3年後,強化降膽固醇組與標準降膽固醇組患者LDL-C分別降低至1.75 mmol/L與2.26 mmol/L(兩組相差0.51 mmol/L),兩組主要複合終點事件(總死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不穩定性心絞痛、因缺血事件接受血運重建)發生率無明顯差異,分別為32.8%與36.9%(HR=0.89,P=0.152),單個終點發生率也無顯著差異。

研究結論認為,對於伴有血脂異常的ACS患者,與單獨應用匹伐他汀治療將LDL-C降至2.3~2.6 mmol/L相比,聯合應用匹伐他汀和依折麥布將LDL-C降至1.8 mmol/L以下未能降低主要終點事件。

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