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JCO:TP53胚係突變與兒童急性淋巴細胞白血病的易感性和預後的關係

添加時間:2018-1-13

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童常見的惡性腫瘤,越來越多的證據顯示其與遺傳易感性相關。TP53是重要的抑癌基因,在多種腫瘤中檢測到TP53的突變。近日,《JCO》發表的一項研究在大樣本量的兒童ALL患者檢測TP53的胚係突變,並探索致病性突變與患者治療療效和預後的關係。

背景

轉錄因子p53由TP53基因編譯,在調節細胞周期,DNA修複和凋亡上扮演著重要角色。抑癌基因TP53突變與大量成人和兒童腫瘤的發病有相關性。因TP53的胚係突變導致的p53失活,可以導致一類罕見的家族癌症易感綜合症,稱為李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome, LFS)。這類人群患癌的機會比一般人高很多,約一半的人在30歲之前會患癌,75%的男性在一生中會罹患癌症,而女性100%會患癌。LFS人群常見的惡性腫瘤包括乳腺癌,肉瘤,顱內腫瘤,而白血病相對罕見。然而,近期的研究報道顯示,TP53胚係突變與亞二倍體型急性淋巴細胞性白血病的發病相關。

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童常見的惡性腫瘤,越來越多的證據顯示其與遺傳易感性相關。例如,與淋巴形成和腫瘤抑癌基因相關的基因多態性,如ARID5B,IKZF1,CEBPE,GATA3,CDKN2A,BMI-PIP4K2A和TP63,與ALL發病相關。此外,研究還報道ETV6,PAX5和SH2B3與家族性ALL相關。在ALL患者中,TP53變異發生率較低,多見於亞二倍體型急性淋巴細胞性白血病,其中50%的變異為胚係突變。上述研究結果提示,這一亞型的ALL可能是LFS的一種表現,但LFS是否與其他ALL的易感性相關呢?目前尚未明確。

目前,兒童ALL的治愈率較高,但仍有20%的患者會複發死亡。即使是那些腫瘤長期緩解的患者,也麵臨著很多短期和長期毒性,包括罹患治療相關的第二原發癌。TP53在腫瘤抑製和藥物反應上扮演著重要角色,我們假設可以引發p53蛋白功能改變的TP53變異與兒童ALL的易感性有關,同時也會影響治療的療效。本研究在大樣本量的兒童ALL患者中,通過檢測TP53胚係變異,來明確與ALL發病相關的基因變體,並探尋這些基因變體對患者治療療效的影響。

方法和結果

為全麵了解TP53基因變異特征,研究者對兩個臨床試驗AALL0232和P9900中3801例兒童B-ALL患者進行TP53胚係突變測序。檢測到一個常見的變異體,pP72R(rs1042522),堿基變異頻率為66.2%,在後續分析中,排除了這一個常見的基因多態性。另外發現了49個TP53外顯子區的非沉默突變,發生率都較低(堿基變異頻率<0.5%):40個錯義突變,1個非錯義突變,6個框移突變和2個框內缺失,見下圖1A。


圖1A. 3801例患者中檢測到的TP53外顯子區的非沉默突變

為探尋每一個TP53變體的意義,研究者根據數據庫中各個突變變體的轉錄活性進行分類:致病性的變體或意義不明的變體(variant of unknown significance, VUS),並在非ALL人群中檢測每個變體的發生率。在40個錯義突變中,12個突變變體導致TP53的轉錄活性完全喪失,這些突變變體被認為是致病性變體,與ALL的發病風險相關;8個突變變體導致TP53的轉錄活性部分喪失,其中3個變體被認為與蛋白破壞性相關,因此被列入致病性變體。1個無義突變和7個框移突變被劃分為致病性突變,因為這些突變導致了p53中DNA結合核心區域的缺失。共22個變體屬於致病性突變,這些突變在非ALL人群中非常罕見或未曾檢測到,在ExAC數據中的6萬多例檢測人群中,這些突變的發生率<0.006%。15個致病性的錯義突變變體中,14個位於p53基因DNA結合核心區域,如下圖1B所示。


圖1B. 15個致病性的錯義突變變體的位置

TP53胚係突變ALL患者的特征:攜帶了致病性TP53突變變體的患者診斷為ALL時的年齡更大,致病性TP53突變變體、TP53 VUS突變變體和野生型TP53患者發病時的中位年齡分別為15.5歲、6.6歲和7.3歲(P<0.001),且有更低的白細胞計數。

TP53胚係突變ALL患者的治療療效:在AALL0232研究中,TP53致病性胚係突變的ALL患者相比於其他患者,EFS和OS顯著更短(EFS HR=2.8;95%CI:1.6-5.2;P=0.0007;OS HR=3.1;95%CI:1.5-6.7;P=0.003),如下圖2A。在多因素分析中,結果一致。單獨分析亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變沒有預後意義;然而,在非亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變仍然與更差的預後相關(EFS:HR=5.4;95%CI:2.2-13.0;P=0.0002;OS:HR=6.1,95%CI:2.3-16.6;P=0.0004,如下圖2B)。值得一提的是,TP53的致病性突變還會增加第二原發癌的發病風險,5年累積的發生率為25.1%,而TP53 VUS突變和野生型患者,5年累積發病率為0.7%,如下圖2C所示。在COG P9900研究中,4例患者檢測到TP53致病性突變,其中3例患者分別表現為ALL複發,出現第二原發腫瘤和死亡。相比於其他患者,致病性突變患者的EFS和OS顯著更差(EFS:HR=7.1;OS HR=14.2)。


圖2. AALL0232研究中TP53致病性突變與更差的預後和第二原發癌相關

彙總分析兩個研究中所有攜帶TP53致病突變變體的患者,結果顯示,在調整了治療方案後,致病突變仍然與更差的預後相關。在26例攜帶TP53致病突變變體的患者中,14例出現了終點事件,5例患者為ALL複發(占總體事件的36%),

5例患者為第二原發癌(占總體事件的36%),這一終點事件模式與TP53野生型或VUS的患者顯著不同,其中ALL複發占終點事件的75%,第二原發癌作為終點事件的僅占4%,如圖3A所示。在達到終點事件的亞二倍體型ALL患者中,TP53致病突變攜帶者出現第二原發癌的比例顯著高於其他患者,分別為50% vs 5%,P=0.01,見圖3B,這就提示第二原發癌的出現與TP53致病性突變相關,並不是因為ALL患者的分型。


圖3. TP53不同突變狀態患者出現不同惡性終點事件的比例

結論

致病性TP53胚係突變導致P53失活,與兒童ALL的發病相關,攜帶這類突變的ALL患者治療效果較差,且易發第二原發癌。
原始出處:

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