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當前位置:首 頁 >> 新聞中心: 選擇性膽固醇吸收抑製劑臨床應用中國專家共識(2015)

選擇性膽固醇吸收抑製劑臨床應用中國專家共識(2015)

添加時間:2015-10-4

高膽固醇血症是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暫腦缺血發作、動脈粥樣硬化性主動脈疾病以及外周動脈疾病)最為重要的危險因素之一,應用他汀類藥物降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD事件風險。因此,應用他汀類藥物降低膽固醇水平並使之達到相應目標值以下被視為ASCVD一級預防和二級預防的核心策略。

臨床實踐中,許多患者接受他汀治療後其膽固醇水平仍不能達到目標值,另有一些患者不能耐受他汀治療,這已成為實現血脂達標的重要羈絆。與此同時,在亞裔人群中應用大劑量、高強度他汀治療的安全性也正引起越來越多的關注。選擇性膽固醇吸收抑製劑的廣泛應用,為更安全有效地降低膽固醇提供了新選擇。

中國醫師協會心血管內科醫師分會、中國老年學學會心腦血管病專業委員會、中華醫學會心血管病學分會等先後於2010年和2013年組織國內專家製定和更新了"膽固醇吸收抑製劑臨床應用中國專家共識"。共識發布後在國內引起廣泛關注,為增進廣大臨床醫生對此類藥物的認識發揮了積極作用。

新近,"進一步降低終點:益適純有效性國際研究" (IMPROVE-IT)揭曉,首次證實非他汀類藥物降膽固醇治療也可降低心血管事件風險,為揭示降低膽固醇與臨床獲益之間的關係提供了新證據。在此背景下,中國膽固醇教育計劃專家委員會會同中國醫師協會心血管內科醫師分會、中國康複醫學會心血管病專業委員會以及中國老年學學會心腦血管病專業委員會組織專家再次修訂選擇性膽固醇吸收抑製劑臨床應用中國專家共識,為合理應用降膽固醇藥物提供臨床指導建議。

一、膽固醇與ASCVD

20世紀60年代,美國Framingham心髒研究首次通過流行病學研究證實高膽固醇血症與冠心病發病密切相關。以我國人群為基礎的研究顯示,總膽固醇(TC)水平與缺血性心血管疾病發病風險呈連續正相關。

從3.6 mmol/L開始,隨著TC水平的增高,發生不良心血管事件的風險逐漸增高。與TC<3.6 mmol/L的人群相比,TC為5.2~6.2 mmol/L時,其心血管病發病風險增高50%;當TC>6.2 mmol/L時,其風險增高200%[1,2,3]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關係[1,4]。

20世紀60至90年代,國外先後完成多項降脂治療臨床試驗。這些早期研究顯示,降脂藥物治療可降低膽固醇水平,使冠心病事件發生率下降,冠心病死亡率有降低趨勢,但非心血管疾病死亡率卻有所增加,總死亡率無下降甚至稍有增加。

綜合分析早期降脂治療試驗失敗的原因,可能有以下兩方麵因素:降低膽固醇的幅度不夠大;藥物相關不良反應過多。由降脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了膽固醇降低的益處。

1994年公布第一項他汀降脂臨床試驗"斯堪的納維亞辛伐他汀生存試驗" (4S研究)[5],有力論證了辛伐他汀對於冠心病二級預防的重要意義,初步奠定了他汀類藥物在心血管病防治中的基石地位。

隨後的10餘年,相繼完成一係列他汀降膽固醇的試驗進一步證實,他汀類藥物明顯降低TC和LDL-C水平,且顯著降低冠心病發病率、心血管病死亡率和全因死亡率。這些大型臨床研究不僅為他汀類藥物的臨床應用提供了可靠依據,同時也有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治方麵的重要性。

"膽固醇理論"認為,膽固醇是動脈粥樣硬化病變的主要成分,沒有膽固醇就沒有ASCVD。

基於這一學說,他汀類藥物在ASCVD一級預防和二級預防中的有益作用主要是通過降低血循環中膽固醇水平實現的。雖然有研究提示他汀還具有抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮功能等降膽固醇之外的作用(即他汀的多效性),但這並非是其主要獲益機製。

在分析他汀治療與心血管獲益之間關係時,不應過分強調其降膽固醇之外的作用。2010年發布的CTT薈萃分析納入了26項樣本量大於1 000例的隨機化臨床試驗,結論認為無論基線LDL-C水平如何,LDL-C水平每降低1 mmol/L(38.7 mg/dl),主要血管事件(心肌梗死、血運重建以及缺血性卒中)年發生率降低約20%[6]。

當基線LDL-C水平低於目標值時,上述量效關係依然存在。這一結論進一步論證了降低膽固醇水平是患者獲益的根本原因,也為聯合應用他汀與膽固醇吸收抑製劑提供了理論依據。

中國第二次血脂治療現狀調研結果顯示,我國高危、極高危心血管病患者LDL-C達標率僅31%和22%[7]。

血脂異常國際研究(DYSIS研究)中國數據[8]以及"中國急性冠狀動脈綜合征他汀強化降脂研究" (CHILLAS研究)[9]也發現,我國患者中LDL-C的達標率仍處於較低水平。這些研究結果再次提示,我們應該采取更為積極有效的措施控製膽固醇水平,以進一步降低ASCVD事件風險。

二、依折麥布的作用機製

依折麥布是目前唯一一種批準用於臨床的選擇性膽固醇吸收抑製劑,也是1986年以來唯一被批準上市的降膽固醇藥物。

人體血循環中膽固醇主要來源於2種途徑,即體內(肝髒與外周組織)生物合成和腸道膽固醇吸收。很多組織都能夠合成膽固醇供細胞自身利用,多餘的膽固醇經高密度脂蛋白轉運入肝髒。

肝細胞具有通過膽汁分泌清除膽固醇的功能。肝細胞攝取的膽固醇一部分被轉化成膽鹽,另一部分遊離膽固醇被肝細胞泵出。經過一係列反應,遊離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團,通過膽汁分泌排入腸道。飲食中的膽固醇被微團乳化後,與存在於微團中的肝髒分泌的膽固醇一同被小腸上皮細胞吸收。

膽固醇的生物合成和腸道吸收對於維持肝髒的膽固醇儲量,以及體內膽固醇來源的穩態平衡都至關重要[10]。

這2種途徑之間也相互影響,處於代償平衡:當生物合成受到抑製,吸收會增強;反之亦然。他汀類藥物屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑製劑,競爭性抑製細胞內膽固醇合成限速酶活性,上調細胞表麵LDL受體,加速血漿LDL分解代謝,顯著降低TC與LDL-C水平。

膽固醇吸收抑製劑可減少腸道內膽固醇吸收,二者在降膽固醇機製方麵存在協同作用,聯合應用時可顯著增強降膽固醇作用。

小腸組織對於膽固醇的吸收能力顯著影響血循環中LDL-C水平[11]。腸黏膜吸收膽固醇的過程非常複雜,位於小腸黏膜刷狀緣的一種特殊轉運蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1(NPC1L1)起到至關重要的作用。

選擇性膽固醇吸收抑製劑選擇性抑製NPC1L1活性,有效減少腸道內膽固醇的吸收,降低血漿膽固醇水平以及肝髒膽固醇儲量[12,13,14,15]。人NPC1L1的基因多態性可影響到膽固醇吸收效率,進而影響血中膽固醇水平[16,17,18]。

已有研究表明,有一種基因多態性位點可使NPC1L1蛋白表達增加,進而使膽固醇吸收增多,並升高TC和LDL-C水平。這種位點的改變在華人較歐美人群更常見[19]。

因此膽固醇吸收抑製劑對於華人血脂異常患者可能具有更為特殊的治療價值。由於NPC1L1基因突變導致的低LDL-C狀態與冠心病風險降低相關,通過幹預NPC1L1靶點進行降膽固醇治療具有重要的臨床價值。

三、依折麥布對血脂異常的治療作用

依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50%以上[14,15]。與安慰劑相比,單獨應用依折麥布可使LDL-C降低17%~23%,使TC水平降低15%以上,其不良反應發生率與安慰劑相似[20,21]。

此外,依折麥布還可對載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及C反應蛋白產生有益影響。

雖然該藥降膽固醇作用稍弱於他汀類藥物(20%~40%),但具有良好安全性和耐受性,可在臨床上推廣應用。現有資料顯示,依折麥布在降低LDL-C效果僅次於他汀類藥物,可單獨或聯合用於以膽固醇升高為主的患者,特別適合作為不能耐受他汀治療或經大劑量他汀治療仍未達標者的替代。

由於依折麥布與他汀作用機製互補,二者聯合應用降膽固醇作用顯著增強,並可對TG與HDL-C等血脂參數產生有益作用。Bays等[22]研究發現,高膽固醇血症患者分別應用辛伐他汀10、20、40和80 mg治療時,可使LDL-C依次降低33%、34%、41%和48%,而在此基礎上加用依折麥布10 mg後,LDL-C可依次降低45%、52%、55%和60%。

Ballantyne等[23]完成的一項前瞻性隨機雙盲研究表明,10 mg/d依折麥布與10 mg/d阿托伐他汀聯合治療,降低LDL-C作用與80 mg/d阿托伐他汀單藥治療相當(LDL-C降低幅度50%比51%)。

在Hing Ling等[24]的研究中,阿托伐他汀(20 mg)治療後LDL-C不能達標的心血管病高危患者,被分為2組,分別增加阿托伐他汀劑量(40 mg)或聯合應用依折麥布(10 mg)和辛伐他汀(40 mg)。

聯合用藥組LDL-C降低幅度更大,達標率更高。另一項更大規模的多中心雙盲研究則證實,聯合應用辛伐他汀(起始劑量20 mg/d)和依折麥布(10 mg/d)的降膽固醇作用顯著優於瑞舒伐他汀(起始劑量10 mg/d)單藥治療[25]。

在老年人群中,聯合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。Yip和Hegele[26]報道的研究采用多中心隨機雙盲設計,共納入189例年齡≥65歲的高膽固醇血症患者,比較依折麥布聯合辛伐他汀與單用阿托伐他汀治療的有效性與安全性。聯合治療組LDL-C達標率顯著高於阿托伐他汀單藥治療組,且2種治療方法的安全性和耐受性無差異。

一項納入20項隨機臨床研究、包含14 856例患者的薈萃分析顯示,在他汀基礎上聯合應用依折麥布,不良事件發生率與他汀單用無顯著差別,依折麥布與他汀聯合治療安全性良好[27]。

現有研究提示,常規劑量他汀(相當於辛伐他汀20~40 mg,阿托伐他汀10~20 mg,洛伐他汀40 mg,普伐他汀40 mg,氟伐他汀40~80 mg,瑞舒伐他汀5~10 mg)治療後,若LDL-C不能達標,聯合應用他汀與依折麥布可改善降膽固醇作用,提高達標率,是一種值得推薦的治療方案。

混合性血脂異常患者在臨床上較為常見,對於此類患者他汀仍應被視為基本治療藥物,首要治療目標仍是降低LDL-C。

然而,對於嚴重高TG血症[28,29]患者,則應將降低TG水平作為首要治療目標以預防急性胰腺炎,此時常需首選貝特類藥物。近年研究提示,在保證降TG療效的同時,聯合應用依折麥布和非諾貝特還可以使LDL-C降低20%以上[28,29]。二者聯合應用時同樣具有良好的安全性與耐受性。

四、聯合應用他汀與依折麥布的臨床研究證據

聯合應用依折麥布與辛伐他汀增強高膽固醇血症患者動脈粥樣硬化病變逆轉試驗(ENHANCE試驗)[30]發現,與單獨應用辛伐他汀(80 mg)相比,為雜合子型家族性高膽固醇血症患者應用依折麥布(10 mg)/辛伐他汀(80 mg)聯合治療未對頸動脈內膜中層厚度(IMT)產生顯著影響。

由於此研究設計存在諸多不合理之處,且IMT不是ASCVD的特異性指標,故其結果不具有重要臨床意義[31]。

此後結束的"益適純對頸動脈IMT和全身動脈僵硬度的影響" (VYCTOR研究)證實,伴頸動脈內膜中層厚度增厚的高危冠心病患者應用辛伐他汀(20~40 mg)聯合依折麥布(10 mg)治療治療1年,不僅可顯著降低LDL-C水平,且使頸動脈IMT顯著降低25%~30%[32]。

新近發表的依折麥布超聲研究(ZEUS研究)顯示,與單用他汀相比,急性冠狀動脈綜合征聯合應用他汀和依折麥布可以更為有效地降低LDL-C並促進動脈粥樣斑塊逆轉[33]。

早期結束的數項臨床終點試驗的亞組分析顯示,聯合應用他汀與依折麥布可能降低缺血性心血管終點事件風險。在"依折麥布和辛伐他汀治療主動脈狹窄" (SEAS研究)中,主動脈瓣狹窄患者應用辛伐他汀(40 mg)聯合依折麥布(10 mg)治療後,雖然其主要複合終點(主動脈與冠狀動脈事件)無顯著減少,但缺血性心血管事件的發生率顯著降低(15.7%比20.1%)[34]。

"終止糖尿病患者動脈粥樣硬化研究" (SANDS試驗)的亞組分析顯示,聯合應用他汀與依折麥布延緩頸動脈粥樣硬化病變進展[35,36]。這些研究同時證實,依折麥布與他汀聯合應用可顯著降低TC與LDL-C水平,並可能減少臨床終點事件,且其安全性和耐受性良好。

SHARP研究[37]共入選9 438例慢性腎病患者。將其按照4∶4∶1的比例隨機給予以下治療:依折麥布10 mg/d聯合辛伐他汀20 mg/d,安慰劑,或辛伐他汀20 mg/d(本組患者在研究進行1年後分別納入依折麥布10 mg/d聯合辛伐他汀20 mg/d組與安慰劑組),中位數隨訪時間4.9年。結果發現,與安慰劑組相比,依折麥布聯合辛伐他汀治療組患者主要終點(由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血運重建組成的複合終點)減少17%。依折麥布聯合辛伐他汀治療組患者任何血管事件發生率較安慰劑組降低15.3%。兩組間肝損害、肌損害以及膽結石等不良事件發生率無明顯差異。該結果表明,慢性腎髒疾病患者聯合應用依折麥布與辛伐他汀可顯著降低主要動脈粥樣硬化事件與主要血管事件危險性,對於改善此類患者的心血管病預後具有重要意義。

IMPROVE-IT研究[38]是又一項具有裏程碑意義的血脂幹預臨床試驗。該研究共納入18 144例急性冠狀動脈綜合征患者(基線LDL-C為2.46 mmol/L),將其隨機分為2組,分別予辛伐他汀(40 mg/d)加安慰劑或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麥布(10 mg/d)治療。主要終點為由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩定性心絞痛再次住院、冠狀動脈血運重建所組成的複合終點。

辛伐他汀組與辛伐他汀聯合依折麥布組患者中位數隨訪時間分別為6.0和5.9年。結果顯示,隨訪期間辛伐他汀組與辛伐他汀聯合依折麥布組患者平均LDL-C水平分別為1.8 mmol/L與1.4 mmol/L,主要終點事件發生率分別為34.7%與32.7%(P=0.016),心肌梗死發生率分別為14.8%與13.1%(P=0.002),缺血性卒中發生率分別為4.1%與3.4%(P=0.008),心血管死亡/心肌梗死/卒中複合終點發生率分別為22.2%與20.4%(P=0.003)。兩組間肝髒不良事件、肌肉不良事件以及癌症發生率均無明顯差異。

IMPROVE-IT研究結果的意義在於:(1)再次論證了聯合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性。(2)為"膽固醇理論"提供了新的臨床研究證據。(3)現行指南推薦急性冠狀動脈綜合征患者的LDL-C目標值為<1.8 mmol/L。本研究提示將LDL-C進一步降低至1.4 mmol/L可使患者更多獲益,再次論證了將LDL-C降低至1.8 mmol/L以下是安全有效的。

五、依折麥布的臨床應用建議

基於現有研究證據,專家組對依折麥布的臨床應用提出如下建議。

適應人群:
在合理飲食控製的基礎上,以下情況可應用依折麥布治療:

(1)與常規劑量他汀聯合用於急性冠狀動脈綜合征患者或慢性腎髒疾病患者預防心血管事件。
(2)經常規劑量他汀治療後膽固醇水平仍不能達標者,可聯合應用依折麥布。
(3)不適於或不能耐受他汀治療的患者,可應用依折麥布單藥治療。
(4)以TG升高為主要表現的混合型血脂異常患者,可聯合應用非諾貝特與依折麥布。
(5)接受特殊治療(如血漿置換療法)血脂仍未能達標的純合子型家族性高膽固醇血症患者,可聯合應用依折麥布與他汀治療。
(6)用於純合子型穀甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治療。

2 用法與用量:

依折麥布的推薦用藥劑量為5~10 mg/d,可在每天任意時間服用,食物不影響療效。老年患者一般無需調整劑量。根據患者具體情況,可與他汀類藥物聯合使用,或應用依折麥布與他汀所組成的單片複方製劑。

3不良反應與安全性:

依折麥布治療過程中不良反應少見且輕微,較常見者包括頭痛、腹痛、腹瀉,一般無需特殊處理,多不影響繼續治療。禁用於已知對此藥及其添加劑過敏者;禁用於活動性肝病,或不明原因的血清轉氨酶持續升高的患者。腎功能不全的患者不需調整劑量。尚無充分研究證實本藥對於胎兒和哺乳期嬰幼兒的安全性,不推薦妊娠和哺乳期婦女服用依折麥布。

專家組成員(以姓氏拚音為序):

安豐雙(山東大學齊魯醫院),陳紅(北京大學人民醫院),董籲鋼(中山大學附屬第一醫院),郭曉惠(北京大學第一醫院),郭藝芳(河北省人民醫院),郭遠林(中國醫學科學院阜外心血管病醫院),何青(北京醫院),侯玉清(南方醫科大學南方醫院),胡大一(北京大學人民醫院),李建軍(中國醫學科學院阜外心血管病醫院),李曉東(中國醫科大學附屬盛京醫院),李勇(複旦大學附屬華山醫院),廖玉華(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院),劉靖(北京大學人民醫院),牟建軍(西安交通大學醫學院第一附屬醫院),聶紹平(首都醫科大學附屬北京安貞醫院),潘長玉(解放軍總醫院),彭道泉(中南大學湘雅二醫院),盛莉(解放軍總醫院),史旭波(首都醫科大學附屬北京同仁醫院),孫藝紅(北京大學人民醫院),田野(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院),魏毅東(上海市第十人民醫院),吳平生(南方醫科大學南方醫院),徐標(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院),嚴曉偉(中國醫學科學院北京協和醫院),楊明(首都醫科大學附屬複興醫院),楊水祥(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院),楊新春(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院),葉平(解放軍總醫院),張大慶(中國醫科大學附屬盛京醫院),張抒揚(中國醫學科學院北京協和醫院),張微微(解放軍北京軍區總醫院),張源明(新疆醫科大學第一附屬醫院),趙冬(首都醫科大學附屬北京安貞醫院),趙水平(中南大學湘雅二醫院),趙昕(沈陽軍區總醫院),周玉傑(首都醫科大學附屬北京安貞醫院),朱建華(浙江大學醫學院附屬第一醫院)

中國膽固醇教育計劃專家委員會
中國醫師協會心血管內科醫師分會
中國老年學學會心腦血管病專業委員會
中國康複醫學會心血管病專業委員會
文章來源:中華心血管病雜誌, 2015,43(05)

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