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Cell:發現骨架蛋白INAD作用新機理

添加時間:2011-6-30

來自香港科技大學分子神經學重點實驗室,複旦大學生物醫藥研究所等處的研究人員,發現了一種重要的骨架蛋白INAD的作用新機理,為進一步研究分析這種蛋白在光刺激下的氧化還原反應提供了重要信息。這一研究成果公布在《細胞》(Cell)雜誌封麵上。

文章的通訊作者是香港科技大學2011年候選院士張明傑教授,張明傑教授主要從事結構生物學,生物化學及其分子生物學的研究。他的調控神經細胞信號傳遞的蛋白質的結構和功能的研究成果,對於治療神經係統衰退的疾病,如中風及老年癡呆症等,有著極為重要的影響。

INAD是一種重要的骨架蛋白,在果蠅光感受接受過程中扮演了重要的角色,是調控光感信號的骨架蛋白。之前的研究中,曾有研究人員在果蠅視覺感光係統裏的INAD骨架蛋白中發現了PDZ結構域改變的現象——PDZ結構域,又稱為“盤狀同源區域”,是一種由80到100個氨基酸殘基組成的保守序列,在真核生物,PDZ結垢域通常表現為串聯重複拷貝,由80到90個氨基酸殘基組成,包含兩個α螺旋和六個β折疊。生物作用主要是介導膜上的蛋白聚集,結合目標蛋白的C端。

在這篇文章中,研究人員通過生化實驗和結構生物學的研究分析,發現INAD骨架蛋白中的一種PDZ結構域:PDZ5的氧化還原作用是由其與另外一個INAD構象位點PDZ4相互作用調控的。這項研究發現INAD骨架蛋白裏的PDZ5結構域具有氧化還原反應控製開關的作用,它可以在光刺激下,通過二硫鍵氧化還原作用來調控信號傳導,將蛋白內部的半胱氨酸氧化,據此來調節與靶蛋白的結合過程,並觸發下遊信號通路。

研究人員在果蠅眼部實驗中,證實INAD蛋白的PDZ結構域在光刺激下具有兩種構象,在光照下,這種蛋白能從一種還原性的,靶向結合狀態,轉變成氧化性的,非靶向結合狀態,這種構象開關取決於PDZ5結構域二硫鍵的改變。

INAD骨架蛋白包含有5個結構域,這項研究解析了其中的PDZ5和PDZ4之間的相互作用,及這種作用所產生的作用,這對於進一步研究分析INAD蛋白,以及相應的氧化還原作用具有重要的意義。

之前張明傑教授研究組就曾獲得PDZ結構域研究的重要成果:他們利用核磁共振技術解出神經元一氧化氮合成酶的一個抑製蛋白的三維結構,次年又解出神經元一氧化氮合成酶一個重要區域與另一種蛋白形成的複合物的三維結構,一氧化氮合成酶含有的PDZ結構域在許多蛋白質相互作用中起重要作用,解出這個區域與其他蛋白結合的結構,對於生物化學領域有著重要的意義。

 

MedSci推薦原文出處:

Cell    DOI:10.1016/j.cell.2011.05.015

The INAD Scaffold Is a Dynamic, Redox-Regulated Modulator of Signaling in the Drosophila Eye

Wei Liu, Wenyu Wen, Zhiyi Wei, Jiang Yu, Fei Ye, Che-Hsiung Liu, Roger C. Hardie, Mingjie Zhang

NAD is a scaffolding protein that regulates signaling in Drosophila photoreceptors. One of its PDZ domains, PDZ5, cycles between reduced and oxidized forms in response to light, but it is unclear how light affects its redox potential. Through biochemical and structural studies, we show that the redox potential of PDZ5 is allosterically regulated by its interaction with another INAD domain, PDZ4. Whereas isolated PDZ5 is stable in the oxidized state, formation of a PDZ45 “supramodule” locks PDZ5 in the reduced state by raising the redox potential of its Cys606/Cys645 disulfide bond by ~330 mV. Acidification, potentially mediated via light and PLCβ-mediated hydrolysis of PIP2, disrupts the interaction between PDZ4 and PDZ5, leading to PDZ5 oxidation and dissociation from the TRP Ca2+ channel, a key component of fly visual signaling. These results show that scaffolding proteins can actively modulate the intrinsic redox potentials of their disulfide bonds to exert regulatory roles in signaling.

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