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當前位置:首 頁 >> 新聞中心: Lancet. Oncol:同一靶向治療的不同預後:精準醫療仍在路上

Lancet. Oncol:同一靶向治療的不同預後:精準醫療仍在路上

添加時間:2018-1-13

最近,耶魯癌症中心腫瘤精準醫療專家組(Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board)在著名的雜誌《Lancet Oncology》發表了兩個病例經同一靶向治療而預後不同的文章,相信對我們的日常工作有一定提示意義。

精準醫療(Precision Medicine)是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。2015年1月20日,美國總統奧巴馬在國情谘文中提出“精準醫學計劃”,希望精準醫學可以引領一個醫學新時代。精準醫療的概念已深入人心,但我們麵對具體病例的時候,“精準”程度如何,對患者的治療和預後會有什麼影響,目前還缺乏充分認識。

【病例1】

71歲男性,確診為局限型前列腺癌,Gleason評分10分,已進行過放療及亮丙瑞林(leuprolide)治療。2年後患者出現肩胛骨單發轉移性,再次進行放療,亮丙瑞林治療持續進行中。此次治療3年後,患者再次出現複發、多發淋巴結腫大,5年多的時間內曆經多線治療(如多西他賽、sipleucel-T、恩雜魯胺、阿比特龍)。曾就診於耶魯癌症中心並連續參與兩項臨床試驗,病變仍進展。腫瘤組織送分子檢測。詳見表1。

腫瘤精準醫療專家組意見:

鑒於該患者具有ATM的有害突變,建議患者進入臨床試驗接受奧拉帕尼(olaparib)治療。

【病例2】

62歲男性,左肋部4.7cm高級別肉瘤,已切除,三枚淋巴結中一枚受累。輔助放療後,輔助應用吉西他濱、多西他賽。由於化療毒性,所以化療方案改為阿黴素加異環磷酰胺。9個月後,PET-CT見肺部轉移,進行阿黴素及olaratumab治療,但兩個周期後腫瘤仍進展。瘤組織送分子檢測,詳見表1。

腫瘤精準醫療專家組意見:

鑒於該患者具有ATM的有害突變,建議患者進入臨床試驗接受奧拉帕尼治療。

表1.兩例中二代測序檢出的分子異常概述


臨床隨訪

病例1中具有ATM突變的前列腺癌參加了臨床試驗(NCT0257644),開始接受奧拉帕尼300mg治療、每日兩次。此前出現進展的疾病已有6個月以上的穩定狀態。

病例2中具有ATM突變的肉瘤也參加了臨床試驗,開始接受奧拉帕尼300mg治療、每日兩次。4周後出現惡性胸腔積液。8周後CT檢查,明確病變進展,最終患者死於腫瘤進展。

討論

很多腫瘤都有同源重組(homologous recombination,HR)缺陷,一般是DNA損傷應答(DNA damage response)網絡中的關鍵基因失活所致。與PARP抑製劑敏感性相關的最常見DDR基因突變是影響BRCA1及BRCA2的突變,且大量數據表明該通路中許多其他基因(也包括ATM)出現的腫瘤相關突變具有相同性質。PARP是DNA單鏈斷裂(single-stranded breaks,SSBs)修複的關鍵,且藥物抑製該蛋白後可導致基因組中出現大量DNA單鏈斷裂。DNA修複時,未修複的DNA單鏈斷裂轉變為雙鏈斷裂,這是修複過程中同源重組通路所需。因此PARP抑製劑對於同源重組缺陷細胞具有選擇性毒性,且這兩種有害性功能缺失(一種是突變所致,一種是藥物所致)被認為具有協同致死作用。

上述兩例中,ATM突變均為靶向治療有效的最佳證據。臨床前及臨床研究均表明在多種腫瘤類型中(如神經母細胞瘤、肺癌、前列腺癌)ATM功能降低均可應用PARP抑製劑。某些家族中也曾有過顯性負性乳腺癌相關突變的報道。前述進展期患者對係統治療多線耐藥,因此根據耶魯腫瘤精準醫療專家組意見進行PARP抑製劑治療。前列腺癌患者病情穩定已達6個月,且仍穩定中;而肉瘤患者病情進展,且很快去世。盡管兩個患者的腫瘤均有ATM的有害突變,但其預後的不同仍引出了這樣的問題:不同患者的相同基因有害性突變、實施相同靶向治療,會產生不同的效果。當然,具體到本文的病例,原因可能有許多,比如:腫瘤類型不同、ATM中突變位置不同、同時伴隨的其他突變間的差異、基因表達的表觀遺傳調控差異等。理解這些因素、以及其他因素對藥物療效的影響,在接下來的一段時間內仍將是精準醫療的主要任務!

點評

精準醫療的基礎,是大量、或者說海量數據;僅就分子遺傳學改變相關數據來說,就會受到多種因素影響。比如DNA分析樣變的製備過程,會受所取樣本的類型影響-粗針穿刺、細針抽吸、手術標本之間的製備方案不盡相同;獲取樣本的時間(疾病的早期或晚期)、是否經過治療等也很關鍵。分析所用的平台、所分析的項目多少、分析深度等樣本之外的因素也不容忽視。本文中不同病例、相同突變,經過相同的靶向治療後,預後顯著不同,也為目前的“精準醫療”提出了新的問題:精準醫療,仍在路上!

原始出處

Cecchini M,Walther Z,Sklar JL,et al.Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board: two patients, one targeted therapy, different outcomes[J].The Lancet. Oncology,2018,19(1):23-24.

Cecchini M,Walther Z,Sklar JL,et al.Introduction to the Yale Precision Medicine Tumor Board[J].The Lancet. Oncology,2018,19(1):19-20.

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